週期性嗜中性球低下症：為什麼大約每三週發作一次？

先想像一個情境。

一名 5 歲女童，每隔大約三週就會「生病一次」：

🧡 過幾天又恢復正常，像什麼都沒發生

家長原本以為只是抵抗力差，開始研究維生素、益生菌和各種補品。但幾年觀察下來，發現這些症狀竟然像訂了行事曆一樣，差不多每三週就回來報到。

這時要想到一種罕見疾病：cyclic neutropenia，週期性嗜中性球低下症。

嗜中性球是白血球的一種，也是人體處理細菌感染的重要第一線部隊。

週期性嗜中性球低下症患者的嗜中性球數量，會從接近正常一路下降到極低點，接著再慢慢回升。

最典型的週期約為 21 天；在最低點時，絕對嗜中性球數量（absolute neutrophil count, ANC）常低於 200/μL，並持續大約三至五天。

週期也可能比三週稍長或稍短，並不是每位患者都精準到第 21 天發作。

嗜中性球跌到低谷時，患者容易出現發燒、口腔潰瘍、牙齦炎、咽喉炎、淋巴結腫大，以及皮膚或肛門周圍感染。少數患者甚至可能發生腹膜炎、菌血症或嚴重腸道感染。

但在兩次低谷之間，患者通常又看起來相當健康。這也是它容易被誤認為「小孩只是常常感冒」的原因。

許多典型病例與 ELANE 基因的異合型致病變異有關。

ELANE 負責製造 neutrophil elastase，也就是嗜中性球彈性蛋白酶；它是一種儲存在嗜中性球顆粒內的絲胺酸蛋白酶，參與分解蛋白質及對抗微生物。

ELANE 相關疾病通常呈現自體顯性遺傳，代表父母應該也要有發病，但少數也可能是患者新發生的變異。

部分研究認為，突變後的 neutrophil elastase 可能出現錯誤摺疊，造成內質網壓力與未摺疊蛋白反應，使正在發育的嗜中性球前驅細胞加速凋亡。

不過，這還不能完整解釋為什麼週期偏偏接近 21 天。

目前比較合理的看法是：前驅細胞受損，加上骨髓造血系統內具有時間延遲的回饋調控，共同形成嗜中性球數量的規律振盪。

確切的「21 天生物時鐘」機制仍未完全釐清。

換句話說，骨髓不是單純壞掉，而是像一家排班系統故障的工廠：某幾天生產線幾乎停擺，等主管發現庫存見底後又拚命趕工，結果過度補貨後再次停機，周而復始。

目前文獻估計，週期性嗜中性球低下症的盛行率約為每百萬人一例。依此推算，它確實非常罕見；至於台灣實際有多少確診患者，目前沒有足夠公開資料，至少筆者不太清楚。

同一個 ELANE 基因也可能造成另一種更嚴重的疾病：嚴重先天性嗜中性球低下症（severe congenital neutropenia, SCN）。

兩者的差別不能只看基因：cyclic neutropenia 的嗜中性球會規律升降；SCN 則通常從嬰幼兒期開始持續處於嚴重低下狀態，感染也往往更加嚴重。

患者來看診時，可能剛好已經恢復正常。因此只抽一次血，很容易直接錯過低谷。

懷疑 cyclic neutropenia 時，通常需要：

🩶 持續約六週
💚 檢查 CBC 加白血球分類，特別追蹤 ANC 白血球數量

之後可視情況安排 ELANE 或其他先天性嗜中性球低下相關基因檢測，協助找出病因。

鑑別診斷還要考慮藥物、病毒感染、自體免疫性嗜中性球低下，以及同樣可能出現週期性發燒與口腔潰瘍的 PFAPA 等疾病。

它不一定會讓原本的週期完全消失，但可以提高嗜中性球數量、縮短嚴重低下的時間，並減少口腔潰瘍、發燒及感染。

許多患者在治療後可以正常上學、工作與參與日常活動。

這個疾病最迷人的地方，是診斷的關鍵，是因為有人願意問：

「這些發燒，真的只是隨機發生嗎？」

當症狀具有規律性，時間本身就是一項檢驗結果。醫師需要有耐心地追蹤數週，才能從一堆看似零散的抽血報告中，看見每三週發生一次的線索。

歡迎兒科、血液腫瘤科與檢驗醫學相關人員分享：臨床上遇到反覆嘴破與發燒的孩子時，哪些線索最容易讓人開始懷疑 ANC 具有週期性？

作者為醫學生，尚未擁有醫師執照。內容來自上課筆記與教科書統整，並以 AI 協助對照 guideline 與論文；不能取代醫師診察、個別診斷或治療建議。