V(D)J 重組與體細胞高突變：一套 DNA 如何製造龐大抗體庫？

這篇最初在 Facebook 以〈緬懷利根川進：第一位獲得諾貝爾生理學或醫學獎的日本人，解開免疫之謎〉發布。事件還留在開頭，網站標題則改成較容易日後搜尋的問句。

利根川進（Susumu Tonegawa）於今年2026 年 7 月 11 日辭世。

1987 年，他因解開「有限的基因，如何產生龐大的抗體多樣性」，成為第一位獲得諾貝爾生理學或醫學獎的日本人。

今天我們就來談談，抗體多樣性的兩大關鍵：VDJ重組與體超突變。

1976 年，利根川進與 Nobumichi Hozumi 比較小鼠胚胎細胞及抗體分泌腫瘤細胞的 DNA。

在胚胎 DNA 裡，可變區與恆定區序列落在不同片段；到了抗體分泌細胞，兩者卻出現在同一片段。

抗體基因並非從出生起就完整排好；B 細胞成熟時，DNA 會被剪開、重排，再接成可使用的基因。

抗體有分成重鏈＆輕鏈：重鏈會從 V、D、J 三組基因片段各選一個，輕鏈則從 V、J 各選一個。

V、D、J 分別來自 variable、diversity 與 joining；少量片段經不同組合，就能做出大量起始版本。

重組活化蛋白 RAG1/2 會辨認片段旁的特定訊號，切開 DNA，再交給修復系統接合。

接縫處還可能刪掉或加入少數鹼基，重鏈和輕鏈也能彼此配對，因此每個 B 細胞可帶著不同的抗原受體。

V(D)J 重組主要發生在 B 細胞遇到抗原之前。

遇到抗原後，活化的 B 細胞還能進行體細胞超突變（somatic hypermutation, SHM），集中改動抗體可變區。

其中的關鍵酵素 AID，會把 DNA 裡的胞嘧啶 C 轉成尿嘧啶 U；後續的修復會留下各種點突變。

有些變化讓抗體抓得更準，有些變差；較能結合抗原的 B 細胞被選留下來，才形成親和力成熟（affinity maturation）。

利根川進獲獎的核心，是前半段的抗體基因重排；同時，他的團隊也參與證明體細胞突變會增加抗體多樣性。

AID 對 SHM 與抗體類別轉換不可缺少，則由 Muramatsu、本庶佑等人在 2000 年的研究進一步確立，之後才逐步釐清 C→U 與 DNA 修復的細節。

這兩套機制共同解釋了疫苗接種後，免疫系統如何先找到能辨認目標的 B 細胞，再把抗體磨得更準。

RAG 或 AID 出問題會造成免疫缺陷；這些 DNA 編輯若發生在錯誤位置，也可能參與 B 細胞腫瘤的形成。

這項工作也改變了人們對體細胞基因組的想像。

它證明，同一個人的 B 細胞能在免疫球蛋白基因位置重新排列 DNA，讓有限的遺傳材料產生極大的功能變化。

PS：他後來轉向神經科學，研究儲存記憶的細胞群，也就是記憶印痕（engram）。

從抗體多樣性到記憶印痕，是他橫跨免疫學與神經科學的兩段研究生涯。